La primera temporada comienza con la aparición de un nuevo habitante en Bon Temps, Luisiana, un vampiro llamado Bill, y con los asesinatos de dos mujeres, Maudette Pickens y Dawn Green, quienes son estranguladas poco después de haber estado a solas con Jason y que tienen mordeduras de sus relaciones previas con un vampiro. Aunque el detective Bellefleur tiene sospechas de que Jason es el asesino, otros centran sus sospechas en los vampiros. Al mismo tiempo Sookie Stackhouse entabla una relación con el vampiro Bill mientras trata de probar la inocencia de su hermano usando su telepatía, es entonces cuando empieza a ser acosada y perseguida por el asesino. Al final de la temporada se revela que el novio de Arlene Fowler, René Lenier, es en realidad un hombre llamado Drew Marshall que ha creado una identidad falsa con acento cajún, y que es él quien ha estado matando varias mujeres (entre ellas, la abuela de Sookie) de la ciudad que han tenido relaciones con los vampiros, una conducta que ya había comenzado en su vida anterior.

La segunda temporada se centra en dos tramas principales. La primera indaga en la desaparición de un sheriff vampiro de la Zona 9 de 2000 años de edad llamado Godric. Para encontrarlo Eric consigue la ayuda de Sookie y Bill en la búsqueda de su creador en Dallas. Sus caminos se cruzan con Jason en su intento de descubrir el significado en su vida con la Comunidad del Sol, una iglesia dedicada a luchar contra los vampiros con unos medios muy poco ortodoxos. La segunda trama se refiere a la ménade Maryann que visita Bon Temps después de que Tara atrajera su atención al final de la primera temporada al intentar eliminar un demonio de su interior con la ayuda de una estafadora que se hacia pasar por sacerdotisa de vudú. Maryann es una persona del pasado de Sam y conocedora de su verdadera identidad como cambia formas que pone a todo el pueblo patas arriba con sus poderes. Al final de la temporada, Bill le propone matrimonio a Sookie, pero es secuestrado antes de que ella aceptara.

La tercera temporada sigue libremente la trama de la tercera novela de The Southern Vampire Mysteries, Club Dead, e introduce a los hombres lobo en la mitología de la serie. También presenta a los personajes de Russell Edgington, el Rey Vampiro de Misisipi, y su investigador privado, Franklin Mott, además de algunos personajes de la cuarta novela, Dead to the World: Crystal Norris, su familia de hombres pantera de la aldea Hot shot, y la hada madrina de Sookie, Claudine. La trama transcurre en torno al secuestro de Bill por parte del rey de Misisipi para lograr la corona de Luisiana mediante matrimonio, y el descubrimiento de la verdadera naturaleza de Sookie como una de las últimas supervivientes de la raza de las hadas, siendo este último un elemento de la trama principal de la octava novela, From Dead to Worse.

Según la tendencia de la serie cada temporada se relaciona con el libro correspondiente, por ello la cuarta temporada sigue de una forma u otra la trama de brujas de la novela Muerto para el mundo. En la cual con la llegada de Eric (el cual no recuerda nada), Sokie lo mantiene escondido en su casa por un pasadizo secreto que él creó al comprar la casa de ésta. Mientras, Bill lo busca desesperadamente pero no sabe que Marnie (con la ayuda de una antigua bruja llamada Antonia Gavilan quien tomó su cuerpo para vengarse de los vampiros) está haciendo sufrir a los vampiros. La cuarta temporada se estrenó el 26 de junio de 2011.

El 28 de julio de 2011 se ha renovado la serie para una quinta temporada, para comenzar en el verano de 2012. Que contendrá 12 episodios y estará basada en el quinto libro Más muerto que nunca de la serie The Southern Vampire Mysteries.  Y que se estrenara el 10 de junio de 2012.  Alan Ball firmó un contrato por varios años con HBO en julio de 2011, pero sólo accedió a producir la quinta temporada, aunque él ha declarado que no tiene ningún deseo de abandonar la serie.