En 2006, Louis C.K. protagonizó Lucky Louie, una comedia de situación que él creó. La serie se estrenó en HBO y fue grabada en frente de una audiencia al vivo en el estudio; siendo la primera serie de HBO con ese formato. Lucky Louie es descrita como una cruda y realista representación de la vida familiar. HBO canceló la serie luego de su primera temporada. Otros papeles incluyen uno como guardia de seguridad en Role Models y un pretendiente amoroso del personaje de Amy Poehler en una situación que duró varios episodios en la serie Parks and Recreation.

En agosto de 2009, FX aceptó publicar su nueva serie de televisión, Louie, en la cual C.K. es el protagonista, guionista, director y editor. El show muestra sus rutinas de comedia en vivo mezcladas con segmentos basados un tanto en sus experiencias fuera del escenario. El show se estrenó el 29 de junio de 2010. Las primeras dos temporadas de la serie consistieron de trece episodios cada uno, y la producción de una tercera temporada ha sido confirmada. Se trata sobre su vida como un hombre divorciado y padre que está envejeciendo: «Es difícil comenzar de nuevo luego de un matrimonio», dice en una de las primeras rutinas del programa. «Es difícil, mirar a alguien y decir ¡vé!, y tal vez algo bueno pasará… o tal vez conocerás a la persona perfecta de la que te enamorarás hasta el fin del mundo, e incluso crecen juntos, y envejecen juntos, y tienen hijos, y luego ella se morirá. Eso es lo mejor que podría pasar»

C.K. fue nominado a un Emmy por mejor actor en una serie de comedia en julio de 2011 por Louie